En busca del elixir
de la juventud: así avanza la carrera científica contra el envejecimiento
La
posibilidad de ‘rebobinar’ células adultas a etapas más tempranas ha
revolucionado un sector de la ciencia, pero aún está lejos de llegar a los
humanos. Los científicos avisan de que no seremos inmortales, el objetivo es
alargar la calidad de vida
Por: JESSICA MOUZO
Hay un animal que es casi inmortal. Nunca
envejece. Con apenas un centímetro de tamaño, la hidra es
un diminuto invertebrado de agua dulce amarrado a una juventud eterna. Lo
descubrió en 1998 Daniel
Martínez, profesor de Biología Molecular en la Universidad Pomona de
California, cuando intentaba probar justo lo contrario: “Decidí empezar
experimentos con la hidra con la idea de que iba a demostrar que envejecía
porque todos los animales envejecían. Pero, después de cuatro años, no había
mortalidad. Y para un bicho chiquitito, como la hidra, es mucho. Las cosas
chiquitas viven semanas, pero no años”, reflexiona. El dogma establecido de la
muerte inexorable de los seres vivos se tambaleaba en las entrañas de la
minúscula hidra y acaparaba la atención de la comunidad científica: cómo era
posible, qué tenía de especial y, lo más importante, ¿podría suceder en otros
animales, como los humanos?
La explicación de esa eterna juventud de la hidra
está en su cuerpo, “hecho totalmente de células madre”, explica Martínez: el
animal se regenera a sí mismo sin cesar. Algo, adelanta, impensable en el ser
humano: “Nosotros no nos podemos permitir que todo nuestro cuerpo sea de
células madre porque necesitamos órganos: como somos tan grandes, no podemos
absorber alimentos a través de la piel, necesitamos un sistema para ingerir
alimentos y luego llevarlos a todo el cuerpo. La formación de órganos requiere
que nuestras células se diferencien y eso hace que pierdan su capacidad de
reproducción; cuando la vuelven a ganar, tenemos cánceres. Así que, una vez que
deciden que se van a diferenciar, tenemos un gran control para que no se
reproduzcan. Si no pasa eso, tenemos problemas”, resume este biólogo argentino
afincado en California. En síntesis, nuestra propia complejidad es la que nos
mata.
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El experto rechaza de plano que sea posible
mantener joven al ser humano de forma indefinida, como sucede con la hidra.
Pero sí admite que los hallazgos en este animal pueden ayudar a desentrañar los
mecanismos moleculares del envejecimiento en humanos, una de
las grandes expediciones que libra la comunidad científica desde hace varias
décadas y, en los últimos años, con más ahínco.
El hallazgo de
Shinya Yamanaka en 2006, que demostró la posibilidad de rebobinar células
adultas a etapas embrionarias, revolucionó la ciencia del envejecimiento. Y
aunque este mecanismo está lejos de llegar a los humanos, la comunidad
científica no ceja en su empeño para frenar la vejez, a la que están asociadas
diversas enfermedades, como el cáncer o el alzhéimer. Con la bala de la
reprogramación celular y otras fórmulas para atajar los mecanismos asociados a
la decrepitud celular, los científicos buscan cómo neutralizar o revertir estos
procesos. Pero avisan: no seremos inmortales —de hecho, siempre podremos morir,
aunque sea de forma accidental—. El objetivo es envejecer con salud.
El ser humano lleva décadas ganando años de
vida: las mejoras sanitarias y la aparición de antibióticos y vacunas han
recortado la mortalidad por delante y por detrás hasta tener una esperanza de
vida en el mundo de 73 años (en
1960, era de 53). En España, estas cifras suben a los 80 para los hombres y los
85 años para las mujeres. Y siguen al alza mientras la comunidad científica debate si hay un límite: un
estudio de 1996 ponía el techo en los 120, mientras
que otra investigación de
2016 apuntaba que la longevidad más allá de los 125 años es improbable. La
persona más longeva del mundo fue Jeanne
Calment, una mujer francesa que falleció en 1997 con 122 años y
cinco meses.
Pura Muñoz-Cánoves, profesora ICREA,
catedrática de Medicina y Ciencias de la Vida de la Universidad Pompeu Fabra
(UPF) e investigadora del Centro Nacional de Investigaciones Cardiológicas,
asegura que la vida media seguirá aumentando, pero no eternamente. “Al paso que
vamos, con el ímpetu que tiene la investigación, el envejecimiento se retrasará
más, pero somos mortales. Algún día vamos a morir. La idea es que los años que
vivamos sean con más calidad, con salud”, explica esta experta en biología
celular. De hecho, recuerda, si bien ha crecido la vida media, el techo —los
122 años de Calment— no se ha alargado. “Más que alargar el máximo, se
intentará que los de 80 o 90 años vivan más de 100 y en buenas condiciones de
salud. Los que ahora están naciendo podrán llegar a ser
centenarios”, augura.
Daño en las células
El envejecimiento es, en esencia, la
acumulación de daño en las células y la pérdida de su funcionamiento normal. Y
los científicos se afanan en descubrir los mecanismos moleculares que hay
detrás de todo este fenómeno. “¿Por qué se acumula el daño [con la edad]?
Porque hay más oportunidad de que ocurra por agresiones externas, como la
exposición al sol o los hábitos de vida. Y porque perdemos capacidades en los
procesos de reparación y limpieza celular”, sintetiza Muñoz-Cánoves.
En un artículo publicado
en 2013 en la revista Cell, María Blasco, actual directora del
Centro Nacional de Investigaciones Oncológicas, proponía nueve firmas
moleculares del envejecimiento. En el documento, en el que también participaron
otros investigadores españoles, como Manuel Serrano o Carlos López-Otín, los
autores desgranan, entre otras causas, la inestabilidad genómica (defectos que
se acumulan en los genes con el tiempo) o la pérdida de proteostasis, que
implica fallos en la eliminación de proteínas defectuosas y al acumularse,
provocan enfermedades.
Hay muchas causas tras el envejecimiento.
Blasco también señala, por ejemplo, el papel del acortamiento de los telómeros,
una de sus grandes líneas de investigación. Esas estructuras, que se encuentran
en las puntas de los cromosomas, se van acortando con el tiempo, a medida que
las células se dividen. “Sabemos que cuando los telómeros son muy cortos, se
desencadena el envejecimiento. En ratones, si alargas los telómeros, los animales
viven más”.
Detrás del envejecimiento también está la
desregulación del sistema sensor de nutrientes —fallos en los mecanismos que se
activan en el organismo cuando hay o no comida— y las alteraciones
epigenéticas, que son todos esos cambios que afectan a las moléculas que se
pegan e interaccionan con el ADN. Una investigación publicada
en JAMA pone el foco en causas como los “cambios en las
células madre y progenitores que conducen a una capacidad reducida para reparar
o reemplazar tejidos” y la “inflamación crónica de bajo grado que es estéril”
—sin patógenos conocidos que la justifiquen—. Muñoz-Cánoves, por su parte, pone
el acento en la reducción en la capacidad de autofagia. “Es como si, durante el
envejecimiento, el sistema de barrido o aspirado de la suciedad, que elimina
moléculas que no funcionan bien en las células, se estropease y esa suciedad
acabase acumulándose”.
La senescencia celular es otro mecanismo más
que aviva el envejecimiento: las células tienen una especie de sistema de
apagado programado en el que, cuando encuentran un daño irreparable en su
interior, para protegerse, dejan de dividirse (senescencia), pero no mueren; en
los tejidos envejecidos, las células senescentes se acumulan y pueden liberar
unos compuestos “que dañan el ambiente del alrededor y producen un estado de
inflamación”, relata Muñoz-Cánoves.
La ciencia del envejecimiento busca atajar
todos estos mecanismos que, en última instancia, acaban provocando
enfermedades. Pero todavía no hay una bala de plata. Solo intentos, apunta
Muñoz-Cánoves. Como los fármacos senolíticos,
que son compuestos que hacen que mueran y desaparezcan esas células senescentes
que se acumulan en los tejidos envejecidos. “Se ha visto en ensayos en ratones
que usando senolíticos, que eliminan las células senescentes, o aumentando la
capacidad de autofagia, las células estarán más limpias”, concreta la
catedrática de la UPF.
Contra el acortamiento de los telómeros,
Blasco propone activadores de la telomerasa, una enzima que hace que vuelva a
crecer el ADN de los telómeros, frenando, así, el envejecimiento. “Al reparar
los telómeros, la telomerasa evita que haya telómeros muy cortos en la célula.
Los telómeros muy cortos provocan daños importantes, que hacen que las células
o bien dejen de dividirse o bien opten por suicidarse; en ambos casos, pierden
su capacidad regenerativa”, explican Blasco y Mónica Salomone en el libro Morir
joven, a los 140 (Paidós).
En la búsqueda de fármacos, también hay en
marcha estudios para probar los efectos de la metformina,
un conocido antidiabético, para intentar
retrasar dolencias asociadas al envejecimiento, como el cáncer
o las demencias. El líder del proyecto, Nir Barzilai, director del Instituto
para la Investigación en Envejecimiento de la Escuela de Medicina Albert
Einstein de Nueva York, aseguró a The New
York Times en 2016 que el objetivo era “prolongar la duración
de la salud”. “Lo mejor que podemos esperar de la metformina son dos o tres
años adicionales de envejecimiento saludable. Pero la próxima generación de
medicamentos será mucho más potente”. El Instituto Nacional sobre el
Envejecimiento de Estados Unidos puso en marcha en 2002 el Programa de Pruebas
de Intervenciones para intentar encontrar potenciales agentes efectivos contra
el envejecimiento y ha localizado nueve compuestos que
podrían jugar un papel para alargar la esperanza de vida.
Reprogramación celular
La reprogramación celular, que le valió a
Yamanaka el Nobel de
Medicina en 2012, es otra línea de investigación terapéutica en
boga. Ya se ha probado en células in vitro y con ratones. El
investigador español Juan Carlos
Izpisua demostró, desde el Instituto Salk en Estados Unidos,
que en ratones con progeria (envejecimiento prematuro), la combinación de los
llamados factores Yamanaka —la combinación de proteínas que están en células
embrionarias y son capaces de poner en marcha genes que estaban parados—
logra prolongarles la
vida.
Los expertos, no obstante, son cautelosos.
“Los avances en ratones son esperanzadores y se ha visto en células en cultivo
en humanos. Pero es muy difícil establecer plazos. La reprogramación de tejidos
en humanos no se puede hacer aún, pero la prueba de concepto está ahí”, apunta
Muñoz-Cánoves. Blasco considera esta técnica más “futurista”: “Cuando tú
reprogramas, alargas los telómeros sí, pero cambia la identidad de la célula y
eso es peligroso. Cuando reprogramas, le quitas la personalidad y la haces
volver atrás. Y si no conoces la identidad de la célula, no controlas lo que
está pasando. Veo lejano en el tiempo que se pueda usar”, sopesa.
La investigadora de la UPF asume las
dificultades de esta técnica, “la más drástica y con los efectos más
asombrosos”, admite. Pero insiste en que los resultados de los estudios son “alentadores”:
“En los últimos estudios de Izpisua, reprograman células controlando los
factores y sin perder la identidad. No hace falta volver al estadio
embrionario. Se trata de hacer un pulso controlado de tratamiento, solo unas
dosis que reseteen las células un poco”. Izpisua probó
los efectos de la reprogramación parcial a largo plazo en ratones sanos y
aseguró que “conduce a efectos rejuvenecedores en diferentes tejidos, como el
riñón y la piel, y a nivel del organismo”.
En la práctica, agrega Muñoz-Cánoves, quizás
tampoco sea preciso reprogramar todas las células. “Con la vejez aparecen
comorbilidades: la disfunción de un órgano importante conlleva otros problemas.
Quizás rejuveneciendo este órgano, podríamos prevenir la cascada de
enfermedades sin tener que tocar el resto del organismo”.
Los ojos, en cualquier caso, están puestos en
el campo del rejuvenecimiento celular. Muñoz-Cánoves dejará su puesto en la UPF
para incorporarse, antes de final de año, a Altos Lab,
una nueva empresa estadounidense financiada por multimillonarios como Jeff
Bezos y focalizada en desarrollar tecnologías para frenar el envejecimiento. La
compañía ha fichado también a Izpisua, Serrano y al propio Yamanaka, que está
en el consejo científico asesor.
Envejecer con salud
La pócima mágica para rejuvenecer, sin
embargo, no está cerca ni se la espera, apuntan los expertos consultados.
Salvador Aznar Benitah, jefe del laboratorio de Células Madre y Cáncer del
Instituto de Recerca Biomédica (IRB) de Barcelona, asegura que el hallazgo de
Yamanaka “rompió el dogma básico de que no se puede volver al estado
embrionario”, pero advierte: “Puedes reprogramar tejido envejecido para
rejuvenecerlo, pero, al final, ese animal muere. No deberíamos pensar en la
inmortalidad”. Coincide Muñoz-Cánoves: “La juventud no será eterna. Habrá un
envejecimiento con salud, sin achaques continuos”.
La inmortalidad o la eterna juventud, como la
de la hidra, sigue siendo una quimera. Y para Martínez, casi mejor así: “No
creo que podamos no envejecer. Es más, si eso sucede algún día, vamos a tener
que decidir quién quiere y quién no quiere. A mí, particularmente, no me
interesaría no envejecer, la vida me parecería demasiado aburrida si tengo todo
el tiempo del mundo. Me imagino a Beethoven sabiendo que viviría 500 años… no
sé si produciría la misma cantidad de música espectacular que produjo”.
